Сибирское отделение российской академии медицинских наук
 
 

Микобактерия в прицеле генетиков/ Медицинская газета №16 11 марта 2016

14 Марта 2016

Медицинская газета

№16 11.03.2016

Микобактерия  в прицеле генетиков

В стандарты диагностики и лечения туберкулёза пора включить генотипирование возбудителя. Молекулярная эпидемиология – относительно  молодое направление научных исследований  в отношении одной из самых древних инфекций, какой является туберкулёз (ТБ). Работы, которые ведут в данном направлении сотрудники Научного центра проблем здоровья семьи и репродукции человека (Иркутск), имеют особую важность: ретроспективный и текущий эпидемиологический мониторинги заболевания  дают инструменты для прогнозирования дальнейшего распространения инфекции. А это, в свою очередь, важнейшая информация для  разработчиков федеральной и региональных стратегий профилактики и борьбы с ТБ. Но не менее важны в практическом плане информация о генетическом профиле возбудителей ТБ,  циркулирующих в данном регионе, и возможность идентифицировать генотип микобактерии  у данного пациента до начала терапии.

Вот что рассказал обозревателю «МГ» Елене  БУШ об исследованиях иркутских учёных в данной области руководитель отдела эпидемиологии и микробиологии НЦ ПЗСРЧ д.м.н. Олег Огарков.

– Для начала сделаем небольшой экскурс в историю молекулярной эпидемиологии ТБ. В средине 90-х годов ХХ века  в Нью-Йорке возникла вспышка ТБ с множественной лекарственной устойчивостью. Для  расследования этой эпидемии  американцы впервые применили «ДНК-фингерпринт» (англ. finger  – палец и print – оттиск, отпечаток) – метод «геномной дактилоскопии», основанный на анализе полиморфизма ДНК и применявшийся до этого в основном в  криминалистике.  Было обнаружено, что вспышка  вызвана, по сути, одним штаммом возбудителя, который получил название W148. Именно эта  работа заложила основы нового  раздела инфектологии – молекулярной эпидемиологии ТБ.

В течение последующих двух десятилетий в мире было проведено большое количество молекулярно-генетических исследований, в ходе которых восстановлена подробная эпидемическая история возбудителя ТБ на протяжении нескольких столетий практически во всех уголках света. В начале 2000-х годов такие  исследования начали проводить  в Иркутске. К настоящему времени сотрудники нашей лаборатории сформулировали вполне логичную концепцию того как  происходило распространение  ТБ в СССР и в России в XX веке.  Генотип Beijing и его наиболее  опасный субтип W148 широко  распространены в России и  странах бывшего СССР. Наиболее достоверной моделью,  объясняющей этот феномен,  является концепция «китайского»  происхождения генотипа Beijing.

Считается, что в начале ХХ века  строители Китайско-Восточной  железной дороги занесли на  территорию Российской Империи  первые штаммы генотипа Beijing.  После возвращения на родину сотни тысяч строителей КВЖД  были репрессированы, и опасный генотип попал в ГУЛАГ, а затем и во все регионы страны. Тем  не менее выстроенная схема  не объяснила возникновения  штамма W148, поскольку он не  циркулирует в Китае. Не исключено, что этот опасный субтип  генотипа Beijing возник в СССР  и уже после распада страны волнами мигрантов был разнесён по  всему миру.

Проблемой такого рода научных исследований является ретроспективность полученных результатов. Методами молекулярной эпидемиологии можно  восстановить эволюционные события, которые происходили с  возбудителем ТБ в предыдущиедесятилетия и даже столетия, однако эти результаты носят  фундаментальный характер и малопригодны для применения  практикующими фтизиатрами.  Поэтому наша задача сегодня  – транслировать обнаруженные фундаментальные закономерности в медицинскую практику.  Например, очень значимая  информация – генетический  профиль возбудителя ТБ, вызвавшего заболевание у конкретного  человека. Ведь персонализация  современной медицины как раз  предполагает использование  подобных данных при выборе  тактики лечения пациента. Примером может служить диагностика гепатита С, где определение  генотипа возбудителя входит в  стандарты лечения инфекции.  В частности, наличие у пациента  1b генотипа HCV требует удвоения срока лечения болезни.  До настоящего времени для  туберкулёзной инфекции генотипирование возбудителя не включалось в стандарты диагностики и лечения. Думаю, в ближайшей перспективе это можно будет делать: мы предприняли  попытку создать тест-систему  по ПЦР-выявлению наиболее вирулентного штамма ТБ W148  в мокроте больных. Планируется  провести клинические испытания  этой тест-системы в противотуберкулёзных учреждениях  Иркутской области, чтобы выявить её сильные и слабые стороны. Почему именно штамм W148?  В России, где концентрация данного генотипа ТБ колеблется от  15 до 30%, его эпидемическое и  клиническое значение наиболее велико.

Следующим шагом в направлении предиктивного подхода  к лабораторной диагностике  туберкулёза мы видим не только  выявление высоковирулентных  генотипов возбудителя, но и  определение пациентов, особо чувствительных к инфекции или  даже к конкретному возбудителю  ТБ. Это ещё более сложная задача, ведь ТБ, как большинство инфекций, относится к мультифакторным заболеваниям, и вариабельность одного гена человека в большинстве случаев  не позволяет достоверно предсказать, какова вероятность  развития болезни или какова  вероятность её неблагоприятных исходов.                                      Решение задачи  возможно при использовании  современных методов геномного секвенирования и выявления  неблагоприятных комбинаций  на уровне индивидуум – патоген.  В 2012 г. мы доказали, что при определённой комбинации генотипа возбудителя ТБ (генотип  Beijing) и генотипа человека по  гену CD209 вероятность летального исхода от туберкулёзной  инфекции может возрастать троекратно. Результаты нашей работы  были опубликованы в авторитетном международном журнале  Infection genetics and evolution.  Мы думаем, что именно такой  подход – подробное изучение  взаимодействия организма пациента с организмом возбудителя  инфекции на уровне геномных  вариаций обоих – послужит в  будущем основой для появления  принципиально новых подходов к лечению многих инфекций.